·X連鎖低磷性佝僂病是一種X染色體顯性遺傳的佝僂病，由血液中成纖維細胞生長因子23（FGF23）過高導致，發病率可達1/20000。現有以補磷為主的方法不能治本。2018年4月18日，FDA正式批準單克隆抗體藥物Burosumab用于治療1歲及以上X連鎖低磷性佝僂病。這一藥物通過直接中和血液中過高的FGF23來改善XLH相關的磷酸鹽代謝，達到治本效果。從發現病因到臨床治療，經歷20余年，是罕見病治療史上又一優秀案例。

2020年的東京殘奧會是歷史上首屆延期舉行的殘奧會，且全部采用無觀眾的比賽方式舉辦。雖然開賽前有很多批評的聲音，但賽場上運動員們展現出的體育精神還是感動了全世界屏幕前的觀眾。中國作為傳統乒乓球強國，在殘奧會賽程中碩果累累。在女乒團體賽中，中國的兩位選手趙小靜、熊桂艷和巴西的三位選手Bruna Alexandre、Danielle Rauen、Jennyfer Parinos 并列女子團體C9-C10級銅牌。

(相關資料圖)

殘奧會的乒乓球比賽是按照身體障礙分級的：其中C1-C5為輪椅級別，C6-C10為站立級別。根據規定，C9-C10級的運動員的雙腿或執拍手有損傷，或非執拍手嚴重受損，除此以外，亦包括身材矮小的運動員。

來自巴西的銅牌獲得者Jennyfer Parinos 就是這樣一位身材矮小的運動員，她并非由于受傷致殘，而是患有先天性疾病。1996年出生的她在1歲半學走路時開始感到劇痛。家人尋醫問藥，試圖找到這種持續劇痛的病因。在輾轉問診了19位骨科大夫之后，醫生發現她患有低磷血癥，最終確診她得了一種罕見遺傳病：X連鎖低磷性佝僂病（X-Linked Hypophosphatemia，XLH）。

Jennyfer Parinos，2021年東京殘奧會女乒銅牌獲得者。圖片來源：[1]想要認識XLH這種疾病，需要先了解磷酸鹽在人體的作用。磷是人體中第二豐富的礦物質。在溶解狀態下，磷酸鹽是體液中用于維持穩態的主要成分。在結晶狀態下，磷酸鈣晶體是骨骼的主要組成成分，體內超過八成的磷與鈣結合，沉積在骨中。機體對磷酸鹽的吸收主要在腸道進行，腸道對磷酸鹽的主動吸收依賴于維生素D。而機體對磷酸鹽的排出主要通過尿液，為防止排出的磷酸鹽過量，在腎小管通過磷酸鹽轉運蛋白對磷酸鹽進行重吸收。通過調節吸收與排出，機體可維持體液中的適宜磷酸鹽濃度。若無法維持這一濃度，會導致骨中發生礦化的可用磷酸鹽降低，在兒童期，會導致佝僂病、肌無力、及牙齒壞死；在成人期，會導致骨軟化癥。體液中磷酸鹽的平衡由一系列因子調節，包括促進腸道磷吸收的維生素D，減少腎臟磷重吸收的甲狀旁腺激素，以及成骨細胞分泌的、能夠同時減少腸道磷吸收以及減少腎臟磷重吸收的成纖維細胞生長因子23（Fibroblast growth factor, FGF23）[2]。大眾對維生素D缺乏的佝僂病比較了解，但遺傳因素導致的佝僂病則知之甚少。X連鎖低磷性佝僂病就是一種X染色體顯性遺傳的佝僂病，由血液中FGF23過高導致，發病率可達1/20000。

FGF23過高導致的佝僂病可能有多種遺傳機制。位于X染色體上的金屬蛋白酶PHEX基因在骨骼和牙齒組織中表達，其突變可能抑制了FGF23的降解，從而導致循環中FGF23水平增高，引發X連鎖低磷性佝僂病。另有一類常染色體顯性遺傳的低磷性佝僂病，是由FGF23切割位點的致病突變引起，這導致FGF23不能被切割，進而促進FGF23的循環水平增高。還有一類常染色體隱性遺傳的低磷性佝僂病，其中的一些亞類也與FGF23的修飾有關。這些遺傳上看似很不同的疾病在病因和結局上殊途同歸，即FGF23的過高表達導致遺傳性的低磷性佝僂病。因此，研究FGF23對于我們理解這類疾病具有重要意義。

FGF23是一種骨源性降磷因子，主要作用于腎臟促進磷酸鹽排泄，同時抑制活性維生素D的生成。FGF是一個龐大的家族，具有22個成員，結合在四個受體上。FGF23屬于內分泌亞家族成員，發揮著重要的內分泌活性。有趣的是，FGF23雖然也結合在這些受體上，但產生和其他成員截然不同的生理學功能。近期溫州醫科大學與國際團隊合作發表于Nature的研究發現，不同于FGF家族其他成員，FGF23在近端小管細胞與初始受體結合時需要與α-Klotho（一種調節磷、鈣與維生素D的蛋白）形成三元結構，再進行與另一受體的異二聚化以激活下游信號通路，解釋了FGF23發揮作用的結構特殊性[3]。

根據上述疾病機理，若能夠及時發現疾病，可以通過頻繁口服磷酸鹽和大劑量的骨化三醇（Calcitriol，維生素D的活性形式）來增進血磷濃度，緩解疾病進展。這是當前使用的常規療法。患兒的身高和發育速度在治療后可顯著改善，但效果是有限的，患兒往往達不到正常身高。治療也可能導致一些副作用如腎結石、高血壓和電解質異常等。若發現不夠及時，會導致顯著的骨骼發育異常。在最近的調查中顯示，63%的患兒股骨彎曲，72%的患兒脛骨彎曲[4]。對于病情嚴重的患兒，需要使用截骨術進行矯形。在兒童期越早開始治療，成年后觀察到的臨床癥狀就越輕。所以，X連鎖低磷性佝僂病，以及其他遺傳相關的低磷性佝僂病，是一類可治療的遺傳病，需要早診斷、早治療。

一名16歲X連鎖低磷性佝僂病的女性。a：16歲時的雙腿表現。b：對左右雙腿分別進行截骨，并使用外固定器固定。c：最后一次外科手術后5年，患者25歲的雙腿表現。患者滿意度高，日常活動量高，無關節或肌肉疼痛，肢體對齊良好。圖片來源：[5]雖然如此，現有的以補磷為主的方法仍不能治本。美國印第安納大學的Michael J. Econs博士在1995年發現XLH與PHEX 基因突變有關，1999年他們又進一步發現常染色體顯性遺傳的低磷性佝僂病也與FGF23有關。2002年，印第安納大學將這一靶點授權日本麒麟控股下屬的藥企協和麒麟（Kyowa Kirin），開發FGF23的靶向藥物。2009年，一種單克隆抗體藥物（遺傳病都是因為某個基因變異導致蛋白出問題所致，單克隆抗體是通過特定白細胞克隆出的細胞譜系產生的抗體，能夠結合特定的蛋白，讓它失去功能）被研發出來，并在印第安納大學開展實驗。2011年開始，這種單抗藥物Burosumab 在美國和加拿大正式開始臨床試驗。2018年4月18日，由于臨床試驗體現出的良好效果，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批準Burosumab用于治療1歲及以上X連鎖低磷性佝僂病，商品名 CRYSVITA。這一藥物通過直接中和血液中過高的FGF23來改善 XLH 相關的磷酸鹽代謝，達到了治本的效果。從發現病因到臨床治療，經歷20余年，是罕見病治療史上又一優秀案例。Burosumab的劑量由患者體重和空腹血清磷酸鹽濃度決定。兒童每兩周皮下注射一次，成人每四周注射一次。該方法療效較常規療法好，副作用小，用藥方法簡單。目前主要問題是該藥花費很高，若常規療法有效，不建議將其作為一線治療方案。在我國，Burosumab 也被快速引進。2018年，國家衛生健康委員會等聯合制定了《第一批罕見病目錄》，低磷性佝僂病被收錄其中，為醫療藥品審批提供了重要參考。2021年，Burosumab正式獲得國家藥品監督管理局批準上市，它的中文名叫麟平（布羅索尤單抗）。

Michael J. Econs教授在2014年為患者互助組織演講，展示收集XLH家系樣本的歷史。圖片來源：[6]除了疾病之外，建議對患有該病的患者開展遺傳咨詢及孕前、產前的檢測，并對受影響的家庭的新生兒開展檢測，盡早診斷病情。在歐美國家，XLH有多個患者互助組織，如http://xlhalliance.org等，患者可以在這里分享實用信息和教育材料。近年來國內也出現了一些利用微信等平臺開展的患者互助組織，如“磷聚力量”等。對于患兒來說，家庭的支持、社會的關愛、和醫療團隊的協助都是重要的。Jennyfer的媽媽在寫給巴西總統的信中描述，在學校里，由于疾病帶來的運動障礙，Jennyfer跟不上她的同學們，沒法與他們一起上體育課。但Jennyfer仍熱愛運動，并在醫生的建議下和家人一起努力尋找適合自己的運動方式。她嘗試過游泳，但經常抽筋[7]。據Jennyfer自己回憶：“2009年，我13歲的時候，我的生活被改變了。” 命運為Jennyfer打開了一扇窗，她的鄰居恰巧是2008年參加過北京殘奧會的乒乓球女運動員Carolina Maldonado。她們在運動室相遇，Carolina成為了Jennyfer的乒乓球老師。有了這樣一位優秀的老師帶領，Jennyfer愛上了這項運動，進入俱樂部開始訓練。這位在學校里很害羞的女孩卻在乒乓球桌前展現出了過人的天賦、積極的競爭心態和強大的自信，并一發而不可收，成為了一名職業選手，在2013年17歲時被選入巴西國家隊。在圣保羅圣卡薩醫院運動醫學團隊的陪伴下，Jennyfer不斷刷新戰績，目前她在C9級別中排名世界第7。她對病友的忠告是：“不要限制你的生活方式。”

（作者楊云龍，系復旦大學基礎醫學院細胞與遺傳醫學系研究員、副主任。任卡娜，系復旦大學臨床八年制本科生。疾病不斷地改變著每個人的人生軌跡。但除了醫生與醫學研究者，人們很少有機會了解各式各樣的疾病。“識病尋源”專欄將以一文一病的形式，介紹對疾病的認識進程，疾病的病因及其治療。跟隨醫學科學的進步，理解現代醫學。）

參考文獻：

1. Ferraz, R. A TRAJETóRIA DA MESA-TENISTA JENNYFER PARINOS: DA INF?NCIA AO DIAGNóSTICO. 2021; Available from: https://jornalistainclusivo.com/mesa-tenista-jennyfer-parinos.

2. Kinoshita, Y. and S. Fukumoto, X-Linked Hypophosphatemia and FGF23-Related Hypophosphatemic Diseases: Prospect for New Treatment.Endocr Rev, 2018. 39(3): p. 274-291.

3. Chen, L., et al., Structural basis for FGF hormone signalling.Nature, 2023.

4. Skrinar, A., et al., The Lifelong Impact of X-Linked Hypophosphatemia: Results From a Burden of Disease Survey.J Endocr Soc, 2019. 3(7): p. 1321-1334.

5. Trombetti, A., et al., Interdisciplinary management of FGF23-related phosphate wasting syndromes: a Consensus Statement on the evaluation, diagnosis and care of patients with X-linked hypophosphataemia.Nat Rev Endocrinol, 2022. 18(6): p. 366-384.

6. Inc., X.N. Midwest XLH Day 2014 Dr. Michael J. Econs, M.D Glenn W. Irwin, Jr. Professor of Endocrinology and Metabolism and Division Director: Endocrinology and Metabolism, Indiana University School of Medicine. XLH: A Brief History From VDRR to XLH to FGF23. 2015; Available from: https://www.youtube.com/watch?v=bDdgjlgbO7o.

7. Sim?es, A.P. Agradecimento de uma família Campe?. 2021; Available from: https://www.anapaulasimoes.com.br/nossos-artigos/agradecimento-de-uma-familia-campea/.

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